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機車排放廢氣及苯駢芘對血管系統之毒理機轉研究
為了解決vp125二手 的問題,作者曾惠苹 這樣論述:
時至今日,儘管科技發達,環保意識抬頭,環境污染問題依然存在。環境污染物已被報導與許多疾病有關。例如,空氣污染與呼吸系統相關疾病之發病有關,除此之外,心血管疾病之死亡率與看診率都與空氣污染之嚴重度有正相關。空氣污染懸浮微粒被認為與其致病性有關,其中又以粒徑小於2.5微米之懸浮微粒(PM2.5)致病性最強,原因為此粒徑大小能進入肺泡深處,並將其表面所吸附之化合物(例如,多環芳香羥類)釋放出來,進而引起一連串之致病反應。台北為都會型城市,具有相當高密度之汽機車比例,其中機車之數量約為汽車之兩倍,而且機車廢氣造成之污染程度遠比汽車為高,在通勤時間不管是機車騎士本身或路人都暴露於相當高濃度之機車廢氣中
,因此機車廢氣所形成之空氣污染是台灣許多地區所需共同面對之問題。 本研究欲探討機車排放廢氣懸浮微粒萃取物(motorcycle exhaust particulate extract, MEPE)對血管系統之影響,觀察MEPE對大鼠胸腔主動脈環之收縮變化,並進一步從主動脈環分離出平滑肌細胞,探討其是否受MEPE刺激而影響生長。因此自大鼠取出主動脈環,與MEPE(1 - 100 mg/ml)培養18小時後,以血管加壓劑phenylephrine引起收縮,結果顯示MEPE濃度於10 mg/ml便能加強主動脈環之收縮力,若將血管內壁之內皮細胞刮除,此現象依然存在,顯示MEPE可透
過直接作用於平滑肌細胞造成血管更收縮現象。更進一步探討MEPE加強收縮之作用機制,MEPE啟動細胞外鈣離子流入細胞內,活化myosin-light chain kinase,進而磷酸化myosin light chain引起收縮。除此之外,MEPE亦可刺激reactive oxygen species產生,活化extracellular signal-regulated kinase,並誘導cyclooxygenase-2與其下游產物prostaglandin E2之表現。直接外加prostaglandin E2亦可加強phenylephrine所引起之收縮,顯示MEPE誘導的PGE2表現直接
參與MEPE造成之血管更收縮。此外,MEPE(10 — 100 mg/ml)具有劑量效應地增加平滑肌細胞的生長速率,實驗亦發現reactive oxygen species、extracellular signal-regulated kinase、phosphatidylinositol 3-kinase與cyclooxyenase-2皆參與MEPE所促進之細胞增生。更進一步將大鼠置於頭鼻暴露箱中,早晚各暴露一小時機車廢氣,持續四週後觀察變化,發現與體外實驗之結果相吻合。機車廢氣組其主動脈呈現較收縮狀態,且分離出之平滑肌細胞相較於對照組亦有較高的增生速率。平滑肌細胞對於血管之收縮與舒張之平衡
狀態扮演非常重要的調節角色,MEPE除了加強血管之收縮力外,亦刺激平滑肌細胞之正常生長速度,使之傾向於增生狀態。因此,本實驗結果顯示機車廢氣暴露對血管系統之正常生理功能具有危害性。 另一方面,已有許多文獻指出多環芳羥類具有致突變性與致癌性,然而近年來多環芳香羥類亦被報導可引發或加重動脈粥狀硬化等心血管疾病之發生,其中最為廣泛研究的是苯駢芘(benzo[a]pyrene)。不論是抽煙者或被迫吸二手煙者,在密閉空間內都暴露於菸害中。香菸燃燒後產生的氣體包含相當多的懸浮微粒,苯駢芘被認為是抽煙很重要的危害成分之一。在動物實驗模式下,苯駢芘即可直接造成動脈粥狀硬化,其致毒機轉包括促
使平滑肌細胞還原成較不分化狀態,因而具有增生、分泌、與轉移的能力,以及苯駢芘可被平滑肌細胞單加氧酶代謝成親電性分子,進而攻擊DNA造成突變,因而使細胞不正常增生。然而,形成動脈粥狀硬化為多因性,抽煙、高血脂、高血壓等都是獨立之危險因子。苯駢芘所引起的動脈粥狀硬化已被報導並非透過造成高血脂而來。因此,本實驗觀察在體外模式下,苯駢芘是否會透過增加血管之收縮能力,進而引起血壓增高而加重動脈粥狀硬化之發生。除此之外,亦觀察平滑肌細胞在苯駢芘刺激之下,是否對死亡訊息具有更大的耐受性而增加存活率,進而導致其異常地累積於血管內壁中,因而引發或加重動脈粥狀硬化。實驗結果顯示,經過18小時處理苯駢芘(1 - 1
0 mM)之主動脈在血管加壓劑phenylephrine的處理下呈現更收縮狀態,若將血管內壁之內皮細胞刮除,此現象依然存在,顯示苯駢芘可直接作用於平滑肌細胞造成血管更收縮。而苯駢芘造成血管更收縮狀態之機制是經由aryl hydrocarbon recpetor signaling、protein kinase C、extracellular signal-regulated kinase、myosin light chain kinase、rho-kinase與透過產生reactive oxygen species等許多因子而來。除此之外,將大鼠施予20 mg/kg/week持續8週的情況下,
可觀察到主動脈呈現更收縮的狀態且extracelluar signal-regulated kinase亦有被活化的現象,然而此時血壓僅略為上升。另一方面,已有文獻指出給予平滑肌細胞大量的一氧化氮會造成細胞凋亡,因此在本文中,利用一氧化氮生成劑(sodium nitroprusside)作為引起細胞死亡之模式,探討苯駢芘抗細胞死亡之能力。實驗證實,給予平滑肌細胞一氧化氮24小時可造成細胞凋亡,然而若同時給予苯駢芘(1 - 10 mM)可具有劑量效應地抑制一氧化氮所造成的死亡。其作用機制與苯駢芘活化p38 mitogne-activated protein kinase、nuclear fact
or-kB與interleukin-6釋放有關。綜合上述,本實驗進一步證實苯駢芘引起動脈粥狀硬化之起因甚為複雜,對平滑肌可增強其收縮力,但對於平滑肌細胞又可干擾其生長分化,使之對抗死亡之訊息。 不管是戶外或室內,不管是機車廢氣或二手煙,人們都不可避免地暴露於多環芳香羥的環境中,因此除了關心其致癌性外,對於心血管疾病之影響亦是重要課題,不容忽視。
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