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臺北醫學大學 臨床醫學研究所 趙祖怡所指導 賴學緯的 探討合併抑制第一型纖維母細胞生長因子受體及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶治療胰管腺癌之轉譯研究 (2019),提出Nice XL 115關鍵因素是什麼,來自於胰臟癌、抗藥性、第一型纖維母細胞生長因子受體、FGFR1 抑制劑 (PD173074)、聚腺苷、二磷酸核糖聚合酶、、PARP 抑制劑(Olaparib)。
而第二篇論文靜宜大學 食品營養學系 詹吟菁所指導 林雨璇的 咖啡莓果水萃物對小鼠腦部和肝臟之凋亡蛋白酶非依賴性細胞凋亡與自噬作用之影響 (2018),提出因為有 阿茲海默症、非酒精性脂肪肝、咖啡莓果、細胞凋亡、自噬作用的重點而找出了 Nice XL 115的解答。
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探討合併抑制第一型纖維母細胞生長因子受體及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶治療胰管腺癌之轉譯研究
為了解決Nice XL 115 的問題,作者賴學緯 這樣論述:
胰臟癌始終為預後最差的癌症之一,舉凡化學治療、標靶藥物、免疫治療甚至細胞療法,均不見有明顯的成效。在致病機轉的探討上,K-RAS 致癌基因的活化具有重要的角色,而第一型纖維母細胞生長因子受體(FGFR1)在訊息傳導路徑上位於K-RAS 的上游,因此為了在胰臟癌治療中找尋新的可能治療標的,我們嘗試找出第一型纖維母細胞生長因子受體對胰臟癌生成的影響機制,並利用「合成致死」(synthetic lethality)的概念,併用藥物後達到毒殺癌細胞的效果。研究方法:首先利用過去胰臟癌病患資料,及使用過去診斷時所留下之剩餘組織切片,利用免疫組織染色法檢測FGFR1 表現量,並從中分析受體表現量與預後的
關係。之後利用FGFR1 抑制劑評估作用在胰臟癌細胞株間的影響,並探討在癌細胞株形成、遷移性及侵入性及細胞密度變化的變化。另外嘗試併用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑Olaparib 合併治療胰臟癌細胞株及觀察動物實驗上的結果是否一致研究結果:我們使用免疫組織化學和原位雜交分析發現胰臟癌中胰管腺癌患者中第一型纖維母細胞生長因子受體表達與疾病進展之間的強相關性。具高度乙醛脫氫酶活性的胰管腺癌細胞株可表現出似腫瘤幹細胞的表現型,以及較強的具相關幹細胞特性標誌,說明胰臟癌幹細胞中FGFR1/原癌基因酪氨酸激酶/核因子活化B 细胞kappa 輕鏈增?子信號傳遞在癌變發生時,可能會被優先激活。此
外,使用FGFR1 抑制劑PD173074 抑制胰臟腫瘤幹細胞的效果可從八聚體結合轉錄因子4、SRY 盒-2、同源框蛋白質和編碼轉錄因子的調節基因的表現量降低以及X-連鎖的細胞凋亡抑制蛋白、细胞凋亡促進基因和生存素表達量受抑制觀察出來,且此現象隨著藥物劑量增加,抑制效果會更加明顯。經過生物信息學的基因表達分析後發現,FGFR1 與PARP 間有相互排斥及分子對接的關聯性,而在使用藥物治療細胞株時可發現,併用PD173074及Olaparib 都比單獨使用單一藥物來的效果顯著,最後在動物實驗上,不論是提早若延後合併使用藥物均可以有效延緩腫瘤生長。結論:本研究顯示,若藉由藥物抑制FGFR1 的信號
傳遞,可以顯著減緩胰臟癌幹細胞的存活與增殖,並且可降低幹細胞具有的多能性轉錄因子活性。此外併用FGFR1 抑制劑及PAPR 抑制劑對難以治療或已產生抗藥性的胰臟癌患者,相信是個可行的治療策略,未來也許可以發展相關的臨床試驗而期待能早期付諸臨床應用。
咖啡莓果水萃物對小鼠腦部和肝臟之凋亡蛋白酶非依賴性細胞凋亡與自噬作用之影響
為了解決Nice XL 115 的問題,作者林雨璇 這樣論述:
隨著年齡的增加,會因為細胞累積的損傷,造成器官受損和功能障礙。阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)是常見的老年退化性疾病,病理特徵為患者腦部有大量類澱粉蛋白(β-amyloid, Aβ)沉積和神經纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFTs),使腦神經系統退化,進而造成學習記憶功能衰退。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)則是一種因脂肪囤積引起肝細胞受到破壞的疾病總稱,在老年族群亦有較高的發生率。咖啡莓果(coffeeberry, CB)是咖啡樹之果實,富含多酚類物質,具有良好的抗氧
化能力。先前本實驗室已證實咖啡莓果水萃物(coffeeberry water extract, CBWE)具有降低發炎反應、提升神經滋養因子,但其對凋亡和自噬途徑的影響尚不清楚。本研究目的為探討給予SAMP8小鼠CBWE後,透過凋亡和自噬途徑對AD和NAFLD這兩個疾病的影響。實驗選用3月齡雄性SAMP8小鼠,分為控制組、補充CBWE 10.24、20.48和40.96mg/kg BW共四組,每週紀錄體重及攝食量,為期12週。動物犧牲後測量皮質、海馬迴和肝臟中之聚腺嘌呤雙磷酸核糖聚合酶 1(poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP 1)、促凋亡因子(apoptos
is inducing factor, AIF)、熱休克蛋白 70(heat shock proteins 70, Hsp70)、沉默調節蛋白(silence information regulator 1, Sirt 1)、哺乳動物雷帕黴素目標蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)、P70S6激酶(P70 S6 kinase, P70S6K)、自噬活化因子─Beclin 1和微管相關蛋白輕鏈3-II(microtubule-associated proteins 3-II, LC3-II),並檢測血清生化值和肝臟抗氧化指標。結果顯示,補充CBWE能減少
皮質和海馬迴之MDA含量,此外,亦可以降低PARP 1的過度活化和裂解,並提升Hsp70的表現,因而減緩了AIF所產生的細胞毒性,進而抑制細胞凋亡的現象;CBWE亦可增加Sirt 1的表現,減少了mTOR和P70S6K的磷酸化,提升了Beclin 1和LC3-II之蛋白表現,進而促進自噬作用。此外,CB在肝臟組織可降低脂質和蛋白質的氧化,抑制細胞凋亡和促進自噬作用的相關蛋白表現,進而有效改善肝功能指標。綜合以上,CBWE可降低氧化壓力和凋亡因子的表現,增加自噬因子的產生,可能藉此延緩年齡增長所造成可能的細胞損傷。
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