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高雄醫學大學 毒理學博士學位學程 童俊維、林英琦所指導 黃聖翰的 應用毒理基因體學鑑定非基因毒性型肝臟致癌物的生物標記 （2019），提出MAN TGX關鍵因素是什麼，來自於毒理基因體學、非基因毒性肝臟致癌物、機器學習、共同生物標記、不隨時間變異的生物標記。

而第二篇論文國立臺灣海洋大學 食品科學系 吳彰哲所指導 陳正忠的 表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)奈米金粒子結合物抗癌效果之研究:以小鼠B16-F10黑色素瘤細胞為例 （2013），提出因為有 奈米金粒子、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、抗癌、黑色素瘤的重點而找出了 MAN TGX的解答。

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應用毒理基因體學鑑定非基因毒性型肝臟致癌物的生物標記

為了解決MAN TGX的問題，作者黃聖翰 這樣論述：

毒理基因體學(TGx) 被認為是一種早期評估非基因毒性型肝臟致癌物(NGHCs)的替代方案。然而先前研究利用TGx所找出關於NGHCs的biomarkers卻發現沒有任何的共同基因，進一步分析可能是引用的化合物有分類不一致的情況，進而影響所找出的biomarkers的可信度；另外的限制可能是這些biomarkers都是從單一個大鼠生化實驗中的肝臟基因資料集及單一種暴露類型中找出的，預期這樣的biomarkers的預測效果是受限的。針對這個議題我們先藉由文獻整理出具一致性NGHCs分類的化合物列表，並對照這個化合物列表在多個基因資料集中單次投與高劑量1天的子資料集進行分析，將重複出現在不同資料

庫當中的差異表現基因(DEGs)定義為1天的共同生物標記(1-day consensus biomarkers)。1-day consensus biomarkers結合機器學習演算法初步在各個資料集中1天的子資料集的交叉驗證結果，優於已經發表的其他研究所找出的biomarkers。接著我們考量每個基因在不同的時間點呈現的是動態的變化，當這些biomarkers在不同的時間點若有部分呈現反轉的情形，會不利於NGHCs預測與機轉的整合。我們延伸先前的策略找出三個時間性的consensus biomarkers進行分析，其中3-day consensus biomarkers在不同的時間點都維持相

同的變化趨勢，進一步將他們定義為time-invariant biomarkers，並結合隨機森林的機器學習演算法發展出在不同時間點的子資料集都得到穩定且可靠的預測結果，證實time-invariant biomarkers可應用於不同時間點、不同來源的基因資料集，是一種可靠的篩選NGHCs的biomarkers，並透過富集化分析time-invariant biomarkers推斷NGHCs相關的疾病是肝臟慢性發炎。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)奈米金粒子結合物抗癌效果之研究:以小鼠B16-F10黑色素瘤細胞為例

為了解決MAN TGX的問題，作者陳正忠 這樣論述：

黑色素瘤(melanoma)是起源於黑色素細胞的惡性腫瘤，屬於致死率極高且預後不良之皮膚癌，近年來，黑色素瘤的發病率在全球呈現增長的趨勢，開始成為一個引人矚目的醫療問題。表沒食子兒茶素沒食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate, EGCG]為綠茶兒茶素中主要的生物活性成分，近年來已被許多的研究證實可有效抑制腫瘤的形成和發展，但侷限於高濃度EGCG對正常細胞的毒性反應及在人體內短暫的半衰期及高清除率，為使EGCG得以有效發揮更大的抗癌效果，本研究利用EGCG與物理方法製備而成之奈米金粒子(physical nanogold, pNG)，藉由兩者以特定比例混合且經超

音波震盪，製成奈米等級之「表沒食子兒茶素沒食子酸酯奈米金粒子結合物」(以下簡稱為「EGCG-pNG」)，EGCG-pNG已被證實可表現出較單獨的EGCG更長的活性半衰期、更長的控制釋放時間及更佳的抗膀胱癌效果。本研究藉由小鼠B16-F10黑色素瘤細胞，進行EGCG-pNG之抗黑色素瘤效果評估。細胞實驗方面，相較於僅以EGCG加以處理之小鼠B16-F10黑色素瘤細胞，EGCG-pNG對小鼠B16-F10黑色素瘤細胞表現出高達4倍以上的細胞毒殺增強效果，而這樣的細胞毒殺增強效果主要是藉由粒線體途徑介導的細胞凋亡，並透過凋亡小體染色、JC-10染色及caspase-3, -8, -9之活性測定加以確

定。在小鼠黑色素瘤動物模型實驗中，分別以EGCG-pNG與EGCG直接注入黑色素瘤模型小鼠之腫瘤部位時，在腫瘤大小之變化方面，EGCG-pNG相較於EGCG表現出1.66倍抑制腫瘤生長的效果。而在人類紅血球細胞之溶血試驗中，EGCG在與pNG進行結合後，有助減少pNG單獨與人類紅血球細胞作用下，血紅蛋白之釋放量，顯現其良好之生物相容性。綜上所述，證實EGCG-pNG具有增強EGCG對小鼠B16-F10黑色素瘤細胞的體外及體內之抗腫瘤效果。

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