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氧基膽固醇與粒線體功能異常誘發人類肝癌及胃癌細胞化療抗藥性之分子機轉研究

為了解決Ford F-150 Raptor的問題，作者王笙帆 這樣論述：

癌症為世界上常見死因之一。在台灣，腸胃道腫瘤為國人常見罹患之癌症，如口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌以及大腸直腸癌等。儘管現今醫療的進步，化學治療抗藥性仍是治療晚期癌症之重要課題。在本論文的第一部分，先前研究發現，膽固醇所導致細胞膜微環境的改變與化療抗藥性有關。7-ketocholesterol (7-KC)是一常見之氧基膽固醇，並且在癌症病患或是慢性肝病病患血液中有較高之7-KC。因此本研究推論氧基膽固醇 (如7-KC) 可能會影響肝癌細胞之化療抗藥性。在本論文的第二部分，粒線體是哺乳動物細胞中負責能量代謝之重要胞器，細胞能量代謝改變目前被認為是癌細胞的特徵之一。先前研究指出，在胃癌病患中，可發

現粒線體DNA有突變的現象，並可能進而產生粒線體功能異常，與癌症惡化及化療抗藥性有關。因此，本論文推論粒線體功能異常可能會在胃癌細胞中影響其化學治療抗藥性。 本論文第一部分研究是探討氧基膽固醇在肝癌中對於抗藥性的影響。本論文研究發現，不至於產生嚴重細胞毒性濃度之7-KC (非7α-hydroxycholesterol與cholesterol) 可使Huh-7及HepG2肝癌細胞減少細胞內doxorubicin之累積並降低其細胞毒性，但是對於初代肝細胞衍生之HuS-E/2細胞則無此影響。此外，研究發現，phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-mammalian

target of rapamycin (mTOR) 路徑與7-KC所導致的P-glycoprotein (P-gp) 活性上升有關並且可透過活化PI3K-mTOR下游之蛋白質合成起始因子4E-BP1，轉錄後調控P-gp之表現。7-KC誘導P-gp排除能力增加是可逆性的，並可被LY294002 (PI3K inhibitor)、Akt inhibitor、rapamycin (mTOR inhibitor) 與mTOR knockdown所逆轉。然而7-KC所誘導之P-gp排除能力增加無法被抗氧化劑N-acetyl cysteine (NAC) 所逆轉。此外，7-KC可增加細胞內乳酸產生速率

，這暗示7-KC會使細胞代謝轉換成較偏好糖解反應，但是糖解反應抑制劑無法逆轉7-KC所活化之P-gp。以上這些結果指出，7-KC可透過PI3K- mTOR此訊息傳遞路徑調控P-gp並產生肝癌細胞之抗藥性，而7-KC造成之代謝改變與P-gp調控無關。 本論文第二部分研究為探討粒線體功能異常造成化療抗藥性之相關機制。先前研究結果指出，粒線體抑制劑oligomycin會產生cisplatin與doxorubicin抗藥性，然而詳細機轉尚未清楚。本研究發現，在具有cisplatin抗藥性之胃癌細胞，有代謝再造、粒線體變異、較高xCT之表現及具有較高含量之glutathuone (GSH) 等現象。並

且xCT抑制劑 (safasalazine 250 µM與erastin 1, 10 µM)、xCT siRNA或是GSH 合成抑制劑 (buthionine sulfoximine, BSO 0.5 mM) 皆可增加抗藥性胃癌細胞之cisplatin敏感性。在臨床檢體資料庫中，高度表現xCT對於接受輔助化療之胃癌病人有較差的預後。再者，在胃癌細胞中，粒線體功能異常可產生cisplatin抗藥性並增加xCT表現以及提高細胞內GSH的含量。xCT抑制劑 (sulfasalazine與erasin)、xCT siRNA或是BSO 皆可減少粒線體功能異常所產生的cisplatin抗藥性。研究結果進一

步指出，活化的eukaryotic initiation factor 2 (eIF2α) - the activating transcription factor 4 (ATF4) 訊息傳遞路徑主要可調控粒線體功能異常誘導xCT之表現。活化的eIF2α kinase general control nonderepressible-2 (GCN2)，而非protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)，參與在粒線體功能異常所造成細胞內活性氧分子 (reactive oxygen species, ROS) 增加進而誘發eIF

2α-ATF4-xCT訊息傳遞路徑。這些結果指出，ROS所活化的GCN2-eIF2α-ATF4-xCT路徑參與在粒線體功能異常誘發cisplatin抗藥性的調控機轉之中。 根據本論文結果，7-KC所活化的PI3K-mTOR pathway在肝癌細胞中可當為一個預防P-gp誘導化療抗藥性之可能治療標的。並且ROS所活化的GCN2-eIF2α-ATF4-xCT pathway也可在胃癌細胞中當為一個可逆轉粒線體功能異常所導致化療抗藥性之潛在治療標的。