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褪黑激素藉由抑制pRSK2/pNEK2/JMJD3相關表觀遺傳修飾緩解紫杉醇誘發神經病理性疼痛

為了解決DRG158 改 缸的問題，作者林俐廷 這樣論述：

紫杉醇 (paclitaxel) 是有絲分裂抑制作用的微管穩定劑 (microtubule stabilizing agent)，為主要的癌症化學治療藥劑，但給藥後常會伴隨神經病理性疼痛的副作用，不僅會影響病人生活品質，亦為臨床治療上的艱鉅挑戰。在大鼠腹腔注射紫杉醇誘發神經病理性疼痛的動物模式上，我們發現紫杉醇除了會引起觸覺及熱覺敏感外，亦會促使背根神經節神經元上調控微管NIMA相關激酶2磷酸化 (NIMA-related kinase 2 phosphorylation, pNEK2) 顯著提升。紫杉醇提升的pNEK2可使組蛋白去甲基化酶蛋白 (jumonji domain-contain

ing 3, JMJD3) 表現量增加，以降低抑制性組蛋白標記-H3離氨酸27三甲基化 (H3 lysine27 trimethylation, H3K27me3) 與transient receptor potential vanilloid subtype 1 (TRPV1) 啟動子的結合，藉此提升背根神經節神經元上TRPV1表現。此外，紫杉醇可透過增加p90核醣體S6激酶2 (p90 ribosomal S6 kinase 2 phosphorylation, pRSK2) 磷酸化程度，活化pNEK2 之訊息傳遞，誘發神經病理性疼痛。相反地，我們透過椎管內給藥途徑，分別給予kaempfe

rol (RSK2拮抗劑)、NCL 00017509 (NEK2抑制劑)、NEK2-targeted siRNA (小分子NEK2干擾RNA)、GSK-J4 (JMJD3抑制劑) 或capsazepine (TRPV1拮抗劑) 於紫杉醇誘發神經病理性疼痛的大鼠中，除了釐清pRSK2、pNEK2、JMJD3、H3K27me3和TRPV1之間上下游關係，亦證實反轉此路徑可緩解紫杉醇誘發神經病理性疼痛。另一方面，椎管內給予褪黑激素 (melatonin) 於紫杉醇處理後的大鼠中，能反轉背根神經節神經元上pRSK2/pNEK2/JMJD3/H3K27me3/TRPV1路徑，以緩解神經病理性疼痛; 椎管

內前處理退黑激素受體第二型 (MT2) 的拮抗劑，則可反轉上述退黑激素的效用。值得注意的是，在紫杉醇治療期間同時給予褪黑激素與在紫杉醇治療後再給予褪黑激素相比，更有效的抑制pNEK2的活化路徑，並降低神經病變的發生率或嚴重程度。綜合上述，紫杉醇化療期間同時給予褪黑激素能有效地預防或減少紫杉醇引起的神經病理性疼痛。