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潛藏危機：Musashi-1固有無序區域介導與神經退行性疾病相關蛋白之異常聚集

為了解決ARAI V CROSS 4的問題，作者杜岱芸 這樣論述：

蛋白質病變(proteopathy)是退行性疾病的常見原因，通過錯誤折疊的蛋白質異常聚集形成類澱粉沉積症(amyloidogenesis)，從而導致破壞組織內的穩態。尤其是，近期研究表明細胞內具有固有無序區域 (intrinsically disordered regions)的蛋白容易進行液-液相分離(liquid-liquid phase separation)，從而在細胞中組裝蛋白質凝聚層(coacervates)。在本研究中，我們假設具有固有無序區域的蛋白質受環境壓力影響，促進異常折疊甚至形成聚集體，這將進一步形成澱粉樣斑塊(amyloid plaques)並在組織內堆積，導致蛋白質

病變。我們主要探討不僅是RNA結合蛋白、也是幹性基因的Musashi-1，是否與具有豐富IDR的Musashi-1 C-末端區域相互作用以進行液-液相分離，最終形成澱粉樣原纖維(amyloid fibrils)。為了確認哪些序列更易於形成澱粉樣蛋白，因此對Musashi-1的C-末端進行了序列連續刪除來取得不同長度的片段。我們的研究結果表明Musashi-1 C-末端面對不同pH值和鹽濃度會影響液-液相分離狀態，包含改變蛋白質相分離的出現時間、形狀和大小，隨著時間的推移，Musashi-1 C-末端也可以形成澱粉樣蛋白原纖維。而當在氧化壓力下，它會在細胞內誘導組裝應激顆粒與不可逆的聚集體的形成

，另一方面，當細胞同時表達Musashi-1 C-末端和內源性TDP-43，Musashi-1 C-末端誘導TDP-43從細胞核錯誤定位到細胞質。此外，Musashi-1 C-末端促進磷酸化和泛素化TDP-43。總結來說，我們提出了關於Musashi-1與神經退行性疾病相關蛋白相互作用導致異常聚集的新見解，這些發現有助於提供解決退行性疾病的新思路。

設計多刺激響應性中孔奈米載體攜帶Doxorubicin/MicroRNA-34a用於藥物釋放和體外/體內抗癌之評估

為了解決ARAI V CROSS 4的問題，作者杜米 這樣論述：

多年來，癌症已成為全球主要死因，2018 年已造成約 960 萬人死亡。預測表明，到 2030 年，每年將有約 2600 萬新癌症病例和 1700 萬癌症死亡病例。化療提高了癌症患者的生存率；但副作用大，療效差，無法區分腫瘤細胞和正常細胞，導致癌症患者死亡率高。佔嬰兒所有癌症的 6% 的神經母細胞瘤起源於神經嵴內的交感腎上腺祖細胞。大約 25% 的神經母細胞瘤病例是由 MYC 相關癌基因 MYCN 擴增引起的，從而導致疾病風險高和預後不良；因此，關注MYCN抑制的研究是必不可少的。有趣的是，microRNA-34 (miR-34) 因其致癌和腫瘤抑制能力而成為癌症治療的潛在候選者。本研究介紹

了陽離子磁性奈米複合材料 (MNC) 的合成、鑑定和應用，該複合材料包含支鏈聚乙烯亞胺 (bPEI) 包覆的磁性氧化鐵 (MIO) 奈米粒子。這些帶正電荷的 MNC 具有穿透帶負電荷的細胞壁的能力，以將 miR-34a 分子遞送到癌細胞中。在 3380、1620、2900 和 2840 cm-1 處對應於 −NH−和−CH2− 基團的特徵峰表明 bPEI 成功塗覆在 MIO 奈米顆粒表面。通過使完全遞送的載體劑量能夠非常快速地濃縮到細胞上的磁場提高了轉染效率。此外，小角中子散射 (SANS) 的結果表明，產生核心熱量並隨後導致殼軟化，這是由替代磁場 (AMF) 激活的。 3-(4,5-dime

thylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 測定表明，MNCs 對受試細胞沒有任何顯著毒性。 miR-34a 擴增的增加導致了 MYCN 蛋白的抑制，從而抑制了神經母細胞瘤細胞的生長。肝癌是世界範圍內最普遍和第三大常見的癌症死亡率基礎，不幸的是，它的治療往往受到缺乏適當的治療選擇和當前治療方法引起的副作用的限制。此外，bPEI聚合物與PF聚合物進一步交聯，隨後塗覆在MIO奈米顆粒表面，得到MIOpoly。隨後的應用結果表明，觀察到 pH（48 h 後釋放 54.8%）和溫度（48 h 後釋放 51.0%）依賴的 DOX 釋放，

其中在 pH = 5.4 和更高溫度 42 °C 時釋放更多 DOX。 MIOpoly-DOX 觀察到的更高 DOX 熒光錶明替代磁場增強了高細胞攝取。此外，配製了負載多柔比星 (DOX) 的 pH 響應/熱響應磁性介孔奈米載體，並評估了它們對肝癌的體外抗癌活性。這些奈米載體由羥基磷灰石 (HAP) 和與 MCM-41/SBA-15 和 Pluronic F127 結合形成 MSNs@P123 和 MIOS15@PF 奈米載體的 MIO 奈米顆粒組成。製備的 IMNPs 和 MIOS15@PF 奈米載體具有高飽和磁化強度的超順磁性。 SANS 和小角 X 射線散射 (SAXS) 研究表明，開發

的奈米載體對溫度敏感並具有六邊形排列的結構。細胞活力研究表明，MSNs@P123-DOX 和 MIOS15@PF@DOX 奈米複合物誘導更多的細胞凋亡或壞死。觀察到溫度（48 小時後釋放 69%）和 pH（48 小時後釋放 70%）依賴的 DOX 釋放，其中在 42 °C 的高溫下釋放更多的 DOX，觀察到 MIOS15 的 pH 值為 5.4 @PF@DOX 載體。體內動物試驗研究表明，製備的奈米載體能夠抑制所有受試小鼠的肝腫瘤。因此，所開發的奈米載體在靶向遞送常規化療藥物方面具有巨大的潛力，並且效率更高。