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家禽里奧病毒進入宿主細胞之途徑及非結構性蛋白p17之生物功能探討

為了解決ro origin創造者的問題，作者黃韋儒 這樣論述：

家禽里奧病毒(avian reovirus , ARV)為常見禽類病毒，受病毒感染之雞隻雖無高致死率，但會產生呼吸道疾病、病毒性關節炎及營養吸收不良等臨床症狀，呈現換肉率下降、生長緩慢使得雞隻虛弱而淘汰，造成經濟之損失。病毒如何進入宿主細胞之途徑是值得探討。家禽里奧病毒已被證實需透過caveolin-及dynamin-dependent pathway進入宿主細胞，並於過程中活化p38 MAPK及Rac 1，在進入細胞後則透過microtubule 運送及endosome 酸化才能釋放病毒顆粒。本研究第一部份進一步證實病毒會活化p38 MAPK及Src參與caveolin 1磷酸化及dyna

min 2蛋白表現之調控，且p38 MAPK及Src可活化Rac1調控細胞骨架以運輸病毒顆粒。病毒進入細胞後除了透過microtubules，還需仰賴GTPase Rab5之協助運輸病毒顆粒。本研究另一部分則探討家禽里奧病毒非結構性蛋白p17之生物功能。過去研究已證實病毒p17蛋白會影響許多細胞功能及訊號傳遞路徑，如p17蛋白會透過p53/PTEN路徑調控細胞週期及細胞自噬作用，但仍不清楚其調控機制。本研究進一步證實病毒p17蛋白會抑制細胞核孔蛋白Tpr，導致p53於細胞核內累積並活化，並活化下游p21及PTEN。本研究證實病毒p17蛋白透過其119IAAKRGRQLD128 胺基酸序列與Tp

r進行結合，進而阻礙p53與核孔蛋白Tpr之交互作用，致使p53無法轉位至細胞質。此外，p17蛋白也會負調控Tpr基因轉錄。p17蛋白除了透過p53活化PTEN，也會促進PTEN磷酸化及與Rak交互作用，致使PTEN不被其E3 ligase NEDD4-1所結合。p17可活化β-arrestin及Rock 1促進PTEN由細胞質轉位至細胞膜，導致下游cyclin D1及CDK4表現量減少。家禽里奧病毒感染細胞後，再轉染Tpr或CDK4 shRNAs時，病毒力價皆有增加之趨勢。證實家禽里奧病毒p17蛋白會透過抑制核孔蛋白Tpr，進而活化p53、p21及PTEN，導致下游PI3k/Akt路徑受到抑

制，以利於病毒複製。於癌細胞常發現PI3k-Akt路徑異常活化，因此腫瘤藥物開發也多以抑制PI3k-Akt路徑為目標。本研究結果，證實p17蛋白也於癌細胞有相同之抑制效果，並證實p17蛋白會依特定序列與細胞週期相關蛋白進行結合，進一步使細胞週期有延遲之現象，未來具有發展為抗癌用藥之可能性。本實驗室曾以抑制劑MG132抑制細胞內proteasome之功能，發現可抑制病毒複製，但其機制尚不清楚。本研究首次證實，家禽里奧病毒p17蛋白促使核醣體蛋白與其E3 ligase MDM2結合進而被降解，而此效應會導致mTORC2蛋白活性被抑制。此外，p17也可阻礙CDK2/cyclin A2蛋白複合體之形成

，導致Akt活性被抑制。透過這兩個抑制作用使Akt無法將Beclin 1磷酸化，進而誘發細胞自噬。本研究也證實，p17蛋白除了抑制mTORC2複合體形成，也會透過增加PRAS40與raptor結合，進而減少raptor與mTOR交互作用，致使無法形成mTORC1複合體進而抑制細胞轉譯作用。本研究證實病毒蛋白p17會調控Tpr/p53/PTEN、CDK2/cyclin A2、mTORC1或mTORC2等路徑及蛋白複合體，進而影響細胞生理機制以創造利於病毒複製之環境。上述之調控結果皆取決於病毒蛋白p17之穩定性，本研究更進一步證實p17蛋白會與Hsp90結合。而Hsp90為chaperone pr

otein可幫助蛋白進行正確摺疊及穩定性。本研究發現若抑制Hsp90之功能會使病毒p17蛋白ubiquitinaion增加；反之若於細胞內大量表現Hsp90蛋白則使p17蛋白ubiquitinaion減少，且p17表現量會增加，此結果證實Hsp90可增加p17蛋白之穩定性。另也證實p17蛋白會活化上游訊號CK2/CDC37促進Hsp90之活性，除了增加p17蛋白表現及穩定性外，同時促進IKK蛋白表現活化NFκB轉錄因子，進而促進Beclin1之基因表現，誘發細胞自噬作用。