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比較腺相關病毒基因療法應用於法布瑞氏症成鼠及新生鼠之長期療效

為了解決gla180價格的問題，作者陳佩欣 這樣論述：

法布瑞氏症是一種X染色體性聯遺傳的溶酶體儲積症(Lysosomal storage disease, LSD)，病因為GLA基因發生突變，導致轉譯出的GLA酵素(α-galactosidase A, α-GAL)失去正常的功能。缺乏α-GAL酵素會影響細胞內鞘糖脂(globotriaosylceramide，Gb3)的代謝，使其導致大量堆積在細胞的溶酶體中，進而導致患者出現腎衰竭、肥厚型心肌症、心律不整、心臟衰竭及中風等危及生命的併發症。目前法布瑞氏症在全球的發生率約1/50,000，而我們團隊透過新生兒篩檢發現國人心臟變異型法布瑞氏症基因突變點(GLA IVS4+919 G>A)位點的突變

率(約1/1471)遠高於全球，更凸顯了法布瑞氏症相關治療在台灣的重要性。目前治療是採用酵素替代療法(Enzyme replacement therapy，ERT)，蛋白酵素進入至溶酶體降解Gb3。但現行的治療卻存在著許多限制。第一、蛋白酵素醣化修飾的狀態不一致，導致被吸收到各器官的比例不同。第二、蛋白藥物半衰期短，需每兩週靜脈輸注一次且需終生接受治療，除了容易誘發免疫反應，更嚴重影響患者的生活品質。第三、藥物價格昂貴，造成健保財政上的負擔。因此開發新的治療策略勢在必得的。近年來，基因治療已逐漸應用於遺傳性疾病，利用腺相關病毒載體(AAV)的基因治療就能解決上述問題，先前我們實驗室使用AAV9

包裹GLA基因並治療法布瑞氏症老鼠。我們發現使用此治療策略雖然能夠增加循環當中的酵素活性，有效進入到心臟、腎臟當中並減少Gb3堆積，但由於實驗設計最長的觀察時間僅至3.5個月，且相關的表現型如體重變化、心臟肥大、存活率或是其他相關指標未有進一步的觀察。最近更有文獻中指出若在新生鼠時就進行基因治療，由於免疫系統尚未發育完全，因此有很大的機會不會產生抗體，且注入的病毒載體更能夠系統性的擴散至全身。在本篇論文當中，我們利用AAV9-GLA治療法布瑞氏症成鼠及新生鼠，並進行長時間的觀察與比較。在AAV9-GLA治療5個月後，治療組的成鼠依然可以觀察到血中的酵素活性上升， GLA轉殖基因有效進入心臟及腎

臟當中，並可減少腎臟中Gb3堆積。而在小鼠出生後三天內進行基因治療，6個月後仍可在心臟及腎臟中偵測到維持酵素穩定的表現，其中我們更觀察到在新生鼠時期AAV9-GLA對於心臟的轉導效率遠高於成鼠，心臟中的酵素活性為肝臟的12.6倍，且腎臟中的Gb3堆積明顯下降，並改善蛋白尿，亦未偵測到明顯的抗體產生。綜合本研究之實驗結果，透過成鼠及新生鼠治療成效的比較，在新生鼠時期使用AAV9-GLA之基因治療能夠更有效提升血液循環及組織中的酵素活性，並改善其疾病症狀。藉由早期單一注射AAV基因治療能夠維持較長時間的穩定表現，更能解決目前ERT需反覆注射所帶來的不便，可作為未來法布瑞氏症治療之新策略。

開發腺相關病毒基因治療策略並應用於法布瑞氏症小鼠疾病模式

為了解決gla180價格的問題，作者李雅婷 這樣論述：

法布瑞氏症為一種X性聯遺傳的溶酶體儲積症(X-linked lysosomal storage disease)，起因為GLA基因發生突變，導致轉譯出的GLA酵素(a-galactosidase A)失去正常的功能。GLA酵素的缺失使細胞內鞘糖脂(globotriaosylceramide，Gb3)無法被正常代謝，進而大量堆積在細胞的溶酶體中造成患者出現腎衰竭、心臟肥大、中風等危及生命的併發症。目前法布瑞氏症在全球的發生率約1/50,000，而我們團隊透過新生兒篩檢發現國人心臟變異型法布瑞氏症基因突變點(GLA IVS4+919 G>A)位點的突變率(約1/1471)遠高於目前全球，更凸顯了

法布瑞氏症相關治療在台灣的重要性。 目前治療是採用酵素替代療法(Enzyme replacement therapy，ERT)，蛋白酵素透過細胞膜上的Cation-independent mannose-6-phosphate receptor(CI-M6PR)進入至溶酶體降解堆積的Gb3。但現行的治療卻存在著諸多限制。第一、蛋白酵素醣化修飾的品質不一致，導致被吸收(uptake)到細胞的效率不佳。第二、藥物半衰期短，需每兩週靜脈輸注一次且終生接受治療，除了容易誘發免疫反應，更嚴重影響患者的生活品質。第三、蛋白藥物價格昂貴，造成健保財政上的負擔。因此開發新的治療策略刻不容緩。 近年來，基因

治療已開始逐步應用於遺傳性疾病，利用腺相關病毒載體(AAV)的基因治療就能解決上述問題。目前已知AAV對人體無致病性，可長期在體內表達標的基因，透過不同血清型AAV具有組織特異性的特性，過去研究曾經利用AAV1、AAV2、AAV8治療法布瑞氏症小鼠模式，但過去的治療效果有限，酵素難以有效進入腎臟當中，限制小鼠疾病症狀的改善。 因此在本篇論文中，我們針對法布瑞氏症的受損器官，選擇更能夠有效進入腎臟及心臟的血清型進行探討。利用AAV9、以及組織感染特異性更廣泛的Anc80兩種血清型的AAV，與過去研究曾經使用過的AAV8進行比較，包裹GLA基因用於治療法布瑞氏症老鼠。我們發現使用AAV9能夠增加

循環當中的酵素活性，有效進入到心臟、腎臟當中並減少Gb3堆積，改善其尿蛋白等疾病症狀，其治療效果顯著優於AAV8以及Anc80的組別。除此之外，本篇論文也測試了我們研究團隊過去自行建構具有酵素活性的GLA-IGF2嵌合式重組蛋白，雖然過去在細胞上測試證實能夠有效提升細胞uptake的能力，但當利用AAV基因治療的方式治療法布瑞氏症小鼠時，GLA-IGF2蛋白僅能在肝臟中大量表現，無法有效被uptake至腎臟及心臟等器官當中。 綜合本研究之實驗結果，使用AAV9-GLA之基因治療能夠成功突破過去研究之限制，有效提升循環及組織中的酵素活性，並改善其疾病症狀。藉由單一注射AAV基因治療更能解決目前

ERT需反覆注射所帶來的不便，提升患者生活品質，可作為未來法布瑞氏症治療之新策略。