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國立陽明交通大學 生醫科學與工程博士學位學程 趙瑞益所指導 張建仁的 探討臨床抗藥性非小細胞肺癌病人肋膜積液分離的肺癌細胞中EGFR與PD-L1之表現及功能 （2021），提出bell mx-9 adv關鍵因素是什麼，來自於非小細胞肺癌、抗藥性、肋膜積水、上皮生長因子接受器。
而第二篇論文國立臺灣師範大學 生命科學系 李桂楨所指導 林德嫻的 中藥複方製劑芍藥甘草湯和Coumarin-chalcone衍生物在Tau蛋白易聚集表現之阿茲海默氏症細胞模式中之療效 （2021），提出因為有 阿茲海默氏症、Tau蛋白、神經性發炎、TRKB、芍藥甘草湯、Coumarin-chalcone衍生物的重點而找出了 bell mx-9 adv的解答。
探討臨床抗藥性非小細胞肺癌病人肋膜積液分離的肺癌細胞中EGFR與PD-L1之表現及功能
為了解決bell mx-9 adv 的問題，作者張建仁 這樣論述：
肺癌是全世界死亡率第一的癌症，其中非小細胞肺癌是所有肺癌中最常見的型態。抗藥性及癌幹性是肺癌治療中非常重要的議題。在本研究，我們從臨床非小細胞肺癌病人的惡性肋膜積水中分離出肺癌細胞，探討這些細胞的抗藥性及癌幹性。我們成功的分離並建立八株非小細胞肺癌細胞株，命名為病患肺癌(PLC)系列，包含PLC25、PLC26、 PCL38、PLC41、PLC50、PLC54、PLC57和PLC70。所有的PLC細胞株在二維空間培養皿都具有細胞生長及增殖的能力，在三維空間基質培養皿都能增殖形成球團狀型態，從這些細胞中，我們分離核醣核酸進行基因定序方式檢測上皮生長因子接受器(EGFR)酪胺酸激酶結構域位點基因
序列及KRAS基因序列，進一步與臨床上用福馬林固定後包埋在石蠟塊中的組織所檢測的結果做比對，於EGFR酪胺酸激酶結構域位點上的基因定序型，大部分呈現相同的結果，除了一例在PLC54細胞呈現EGFR T790M基因型態不一致，這一例於臨床上接受osimertinib治療結果為內因性抗藥性，這可能因於肋膜積水與原發肺腫瘤之間的異質性導致。分析這些病人細胞株中蛋白質的表現，發現EGFR及PD-L1呈現多寡不一的表現，但在survivin則是呈現一致性的正表現，而癌幹蛋白如CD133、SSEA-1及SSEA-4，除少部分細胞株外，多呈現較少表現情形。進一步驗證這些細胞株的腫瘤形成能力，將PLC26和P
LC38細胞植入於裸鼠中，結果都有明顯的腫瘤生成能力。我們發現PLC26有良好的細胞增殖及腫瘤形成能力，跟其他細胞株比起來，擁有特異性高度PD-L1蛋白質的表現。分析完這些特性後，我們進一步研究PD-L1在PLC26細胞的增殖及腫瘤形成能力扮演的功能，利用CRISPR/Cas9基因編輯方式去剔除PLC26細胞的PD-L1基因，比較剔除前後的變化，結果發現當PD-L1基因被剔除後， PLC26的細胞增殖及腫瘤形成能力顯著的下降，進一步發現PLC26細胞的EGFR表現卻增加，以及下游MAPK及PI-3K活化，但是最終外顯結果仍是呈現下降的細胞增殖能力，並伴隨survivin、cyclin A及CD
K2蛋白表現的下降。此外，我們也發現PD-L1的表現會影響atezolizumab的藥物反應，單純處理atezolizumab在PD-L1表現的PLC26肺癌細胞作用時，於沒有免疫細胞的參與下，就有明顯抑制癌細胞及腫瘤的效果。總結本研究，惡性肋膜積水提供一個好的來源及模式去探索腫瘤生物學，包括生長、增殖、腫瘤形成及抗藥性，我們建立了一套從臨床非小細胞肺癌病患惡性肋膜積液中，分離肺癌細胞的程序及培養的條件，所建立的細胞株將可提供未來進一步探討抗藥機制與新藥開發等應用。
中藥複方製劑芍藥甘草湯和Coumarin-chalcone衍生物在Tau蛋白易聚集表現之阿茲海默氏症細胞模式中之療效
為了解決bell mx-9 adv 的問題，作者林德嫻 這樣論述：
阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)為一種進行性且不可逆的神經退化性疾病，受損的記憶和認知能力會逐漸失常最終造成身體功能的完全喪失。AD病人腦中最主要的特徵為不正常的Amyoild β與Tau蛋白聚集形成的老化斑塊(Senile plaque)和神經纖維纏結(Neurofibrillary tangles)。神經纖維纏結主要組成是高度磷酸化的Tau蛋白，而Tau蛋白的病變不僅在AD病人，也在許多Tauopathy中見到。在大腦中由於錯誤折疊形成的蛋白堆積，引發許多病理事件，例如氧化壓力、神經發炎，或是與神經細胞功能相關的訊息傳遞障礙，降低神經細胞存活。本篇研究主要是
利用人類胚胎腎細胞HEK-293和神經纖維瘤母細胞SH-SY5Y，表現易聚集特性的ΔK280 TauRD片段蛋白，作為評估中藥製劑芍藥甘草湯(SG-Tang)以及Coumarin-chalcone衍生物LM-021、LM-031和LMDS-1~4化合物，抑制蛋白聚集、抗氧化和神經保護性的情形。芍藥甘草湯製劑，由甘草與白芍以等比例製成，除了可有效降低以LPS/IFN-γ刺激後活化的BV-2微膠細胞所釋出的NO、TNF-α、IL-1β及IL-6等前驅發炎細胞因子外，並可抑制由於誘導表現ΔK280 TauRD蛋白而上升的BAD、BID、CASP3、CASP8和CYCS表現，來達到Tau蛋白聚集抑制和
神經保護性。其中LM-021除了本身有化學伴護活性可直接抑制ΔK280 TauRD的聚集外，還可透過PKA、CaMKII、ERK等路徑活化CREB和下游的BDNF、BCL2表現，來展現其神經保護之功能。接著在ΔK280 TauRD-DsRed SH-SY5Y細胞中，觀察到LM-031可提升HSPB1伴護蛋白表現以降低Tau蛋白的錯誤折疊，以及藉由活化NRF2/NQO1/GCLC和CREB調控之BDNF/AKT/ERK/BCL2路徑，來達到抑制細胞凋亡和促進細胞存活之效果。最後，因LM-031可提升CREB依存的BDNF表現，利用虛擬篩選找出LM-031類似化合物LMDS-1~4，並進一步以TR
KB與ligand作用的d5-domain (PDB 1hcf)，以分子模擬計算LM-031類似化合物與此蛋白片段的結合構形。細胞實驗結果顯示，LMDS-1和LMDS-2可經由TRKB/ERK和TRKB/PI3K/AKT訊息路徑，增加CREB磷酸化及其下游BDNF、BCL2基因表現。總結來說，本研究結果顯示芍藥甘草湯的抗氧化和抗發炎活性，可抑制神經細胞凋亡，在Tau蛋白聚集的細胞中展現其神經保護的能力，而Coumarin-chalcone衍生物LM-031、LM-021、LMDS-1、LMDS-2，具有活化HSPB1、NRF2及/或TRKB的作用，來降低Tau蛋白的錯誤摺疊、抑制細胞凋亡和促進
神經細胞存活。以上這些研究結果顯示了芍藥甘草湯和Coumarin-chalcone衍生物，應用在AD治療上的潛能。