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中國醫藥大學 公共衛生學系碩士班 宋鴻樟所指導 楊凱玲的 影響慢性腎病3-5期患者預後之臨床相關因素研究 （2012），提出TOTO TC301關鍵因素是什麼，來自於慢性腎臟病、第3 期至第5期、臨床預後相關因素。
而第二篇論文國立陽明大學 生物化學研究所 葉小帆所指導 杜蘭君的 Mana-Hox抑制細胞生長的作用機制探討 （2000），提出因為有 細胞毒性、有絲分裂期、中心體、微管蛋白、核酸、抗癌藥、前導化合物的重點而找出了 TOTO TC301的解答。
影響慢性腎病3-5期患者預後之臨床相關因素研究
為了解決TOTO TC301 的問題，作者楊凱玲 這樣論述：
台灣慢性腎病患者需長期接受透析患者的盛行率高居世界第一，近年來因積極推動慢性腎病防治以及民眾提昇對慢性腎病的認知，透析患者的發生率已逐年下降。歐美的文獻報告顯示，大部分的慢性腎病患者在進入透析前死亡，死亡原因以心血管疾病和感染症為主。但台灣的慢性腎病患者，大多數進入透析。然而目前的腎病防治計劃中接受介入患者的長期預後狀況仍少有文獻報告。本研究的目的為1.分析目前腎病防治計劃中3-5期的預後(進入透析或死亡)。2.分析慢性腎病患者收案時的症狀、共病症、生活習慣、用藥習慣、運動習慣與預後的相關性，鑑別疾病惡化至透析或死亡的危險因子，期望未來能由危險因子中，評估積極治療的目標，進一步改善患者預後。
從2003年1月到2012年8月間，慢性腎病防治計劃共收案4832位慢性腎病3-5期患者，患者的平均年齡為69.1±13.6歲，男女比為1.35比1，慢性腎病分期3a患者有720位，3b 患者有818位，第4期患者996位，第5期患者2298位。按慢性腎病分期死亡率分別:3a為1.9%， 3b為5.5%，第4期為11.2%，第5期為8.1%。患者於追蹤期間，進入透析治療的發生率分別:3a為40.6%，3b為43.4%，第4期為49.4%，第5期為65.8%。以3a慢性腎病患者為例，進入透析的患者為死亡的20倍，第5期為8倍。因年齡、慢性腎病分期(3a、3b、4、5)及糖尿病為患者死亡的主要危險
因子，因此，在分析患者死亡風險時，做為校正因子。校正後的腎病3a、3b、第4期患者的進入透析風險沒有顯著差異，第5期患者進入透析風險明顯高於3-4期患者。探討患者進入透析風險時，以年齡、腎病分期(3-4期或5期)、糖尿病、高血壓及慢性腎絲球腎炎做為校正因子。患者在收案時合併有頭暈、眼花之現象或貧血症狀，有較高的死亡風險。患者出現胃口不好、頭暈、眼花之現象或貧血症狀，超音波檢查異常時進入透析的風險較高。在共病症之中，合併鬱血性心臟病、腦血管病變、慢性肝病/肝硬化及惡性腫瘤的患者死亡風險明顯較高，而缺血性心臟病及腦血管病變則是患者進入透析的危險因子，合併高血脂症患者進入透析治療的風險反而較低。在用
藥習慣中，使用偏方的患者有較高的死亡風險，而使用處方用藥，健康食品患者進入透析風險較低。有抽菸，嚼檳榔習慣的患者進入透析的風險較高。患者每週運動次數越多，死亡風險明顯下降，能從事越長的運動時間的患者，其進入透析的風險也下降。在各種運動方式中，散步能明顯降低死亡風險，而長期臥床患者死亡風險較高，而散步也能有效降低透析風險。在慢性腎病患者常用藥物之中，使用紅血球生成素，鈣離子阻斷劑，鐵劑能降低死亡風險，使用血管收縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素II抑制劑，鐵劑能降低透析風險。較多的衛教次數也能降低死亡和透析風險。綜合以上危險因子分析中，鬱血性心衰竭(p = 0.001)，腦血管病變 (p = 0.01
5)，慢性肝疾病卅肝硬化 (p
Mana-Hox抑制細胞生長的作用機制探討
為了解決TOTO TC301 的問題，作者杜蘭君 這樣論述：
無法長期使用、好發的副作用、及抗藥性，限制了化療藥物治療癌症的臨床用途。為了解決這些問題，許多研究人員致力於開發具有新的作用機制、或新的標的物的抗癌藥。而自然界為開發新藥提供了豐富的資源。除了本身的活性，天然物也為小分子藥物的合成，提供了各式各樣的結構模板。Manzamines是b-carboline 生物鹼，萃取自海綿Haliclona sp. ，對人類腫瘤細胞有強烈的細胞毒性，但作用機制不明。本論文針對一系列合成的manzamines衍生物，試圖尋找新的活性化合物，並探討其作用機制。 研究中發現，Mana-Hox (化合物1) 對幾種癌細胞株有細
胞毒性，IC50介於1-6 mM之間。由細胞週期分析的結果得知，肝癌細胞HepG2/A2經0.8 mM Mana-Hox處理24小時，細胞週期累積在G2/M期的現象，先將細胞週期同步化之後，則發現這種G2/M期累積是暫時性的，Mana-Hox延後細胞脫離M期不是永久性的停滯。依間接免疫螢光染色實驗的結果，說明了造成這個現象的原因是Mana-Hox破壞了正常有絲分裂的機制；誘導異常紡錘體出現，例如三極和四極紡錘體且紊亂染色體排列，因而減低細胞存活率。以中心體標記蛋白 g tubulin、 Aik、和NuMA分析微管蛋白構成中心時發現，所有的端點都有這些標記蛋白。此外，群落分析的結果則證明，Man
a-Hox所造成的M期效應與它所造成的細胞死亡有關。 在細胞內聚合分析中，Mana-Hox不影響微管蛋白形成，以純化的微管蛋白單元，評估Mana-Hox對聚合反應的作用則發現，Mana-Hox也沒有促進微管蛋白聚合的能力。可是對於中心體nucleation，會誘導異常的星狀體形成。這表示中心體是Mana-Hox的標的物之一。 各種光譜分析的結果發現，Mana-Hox有結合DNA的能力(Ki, 32.1x106 M-1)，能夠取代ethidium bromide (Ki, 17.8x106 M-1) 和Hoechst 33258 (Ki, 1.46x106
M-1)，C50分別為10 mM和2.5 mM。分子模擬呈現Mana-Hox分別以嵌入或由小凹溝結合DNA時的構形，結合的最低能量分別為-16 kcal/mol和-186 kcal/mol。但gel shift assay的結果也證明Mana-Hox可以嵌入DNA。所以可能是以小凹溝結合伴隨嵌入的模式與DNA結合。Plasmid relaxaion分析的結果，說明了Mana-Hox對calf thymus toptisomerase I完全沒有作用，但在極高濃度50 mM有抑制topoisomerase II relaxation的作用，可能是因為結合DNA造成的。 由螢
光顯微鏡直接觀察的結果發現，Mana-Hox能夠快速的進入細胞 (約1分鐘)，並停留在細胞中一段時間 (4 天)，正說明其產生持續藥效的原因，但細胞內螢光最強的時間發生在M期效應之前。 論文中也以細胞毒性及DNA結合能力，比較其他Mana-Hox相似物的活性。研究結果發現，細胞毒性與結構變化沒有直接關係，就DNA結合能力而言，帶有carbazole取代基的衍生物，有DNA結合能力，且與烷基鏈長成負相關，最適長度為2-5個碳；b-carboline pyridine環的飽和度，dihydro-b-carboline (化合物1-3, 8, 9, 14, 15, 20, 21)
的結合能力比tetradydro-b-carboline (化合物14, 15, 20, 21) 的好。Mana-Hox是唯一造成M期效應的化合物，也是其中活性較佳的。 綜合所有的實驗結果證明，Mana-Hox以其獨特的作用方式，造成腫瘤細胞死亡。因干擾中心體和染色體的構成，而破壞有絲分裂機制，延後細胞脫離M期。中心體和染色體仍是Mana-Hox最有可能的細胞內標的物；雖然真正的影響尚需釐清。Mana-Hox是DNA結合劑，可以嵌入或由小凹溝結合模式與DNA結合；分子模擬也說明此結果。但並不會因此而抑制topoisomerase。DNA結合能力受carbazole上烷基取
代基及b-carboline上質子供應基的影響，可能是因為氫鍵形成影響了藥物DNA複合物的安定性；但目前的研究結果，無法說明細胞毒性與結構間的關係。這個研究結果預期，Mana-Hox將成為未來開發抗癌藥的前導化合物。