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阻斷Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑以治療肝細胞癌

為了解決TCF999TR的問題，作者林曉慧 這樣論述：

肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，簡稱HCC)為十分致命且預後非常差的癌症之一。過去幾十年來，在肝細胞癌的篩檢、早期診斷、以及局部治療上，雖然已有長足的進步；但大多數的肝細胞癌病人仍終將發展至晚期(advanced stage)，而必須考慮接受全身性藥物治療。目前晚期肝細胞癌的標準治療，也是唯一經衛生主管機關核可的藥物是sorafenib (商品名為Nexavar【蕾莎瓦】)。Sorafenib是一種多重激酶抑制劑，可抑制Raf激酶及對抗血管內皮生長因子受體。整體而言，sorafenib在肝癌的治療上，腫瘤縮小的機率不高，腫瘤控制時間短暫，其治療效果仍有相當進步的空

間。 本論文研究鎖定「Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑」做為肝細胞癌嶄新的治療標的。Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑在胚胎發育、組織結構的恆定、以及肝細胞癌癌化的過程上，都扮演十分重要的角色。本論文研究嘗試驗證以下兩個假說：一、抑制Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑的活性可促進sorafenib對於肝細胞癌的治療療效；二、肝細胞癌β-catenin 基因上特殊的活化性突變，可能導致該癌細胞對特定的Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑抑制劑特別敏感。 在本論文的第一部分中，我們證實了無論於細胞培養上或活體內，抑制Wnt/ β-catenin訊息傳遞路徑的活性可促進so

rafenib對於肝細胞癌的治療效果。ICG-001是Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑的小分子抑制劑，它經由阻斷的β-catenin與轉譯共同激活因子CBP之間的交互作用而達到抑制效果。在多株肝細胞癌的體外培養實驗中，我們發現伴隨著ICG-001使用的濃度提高，肝細胞癌細胞株生長受到sorafenib治療後生長抑制的情況及走向細胞凋亡的細胞比例隨之增加。進一步以RNA干擾的技術抑制β-catenin後，我們亦發現肝細胞癌細胞株Huh7對sorafenib作用的敏感度明顯提升；反之將β-catenin過度表現，則可降低Huh7對sorafenib作用的敏感度。此外，我們發現經短髮夾RNA(

shRNA)處理導致β-catenin表現低下之Huh7對sorafenib作用的敏感度提升，再將該細胞的β-catenin過度表現之後，其敏感度則再度降低。就機制上而言，合併使用sorafenib與ICG-001可促使更多肝細胞癌細胞株走向細胞凋亡，並導致Mcl-1表現的更顯著下降。在Huh7肝細胞癌細胞小鼠皮下腫瘤的動物模式，合併使用sorafenib與ICG-001的組別相較於單獨使用sorafenib亦或ICG-001的組別，更能顯著地抑制腫瘤的生長。 在本論文的第二部分中，我們則闡明了CTNNB1基因之第三外顯子具有錯義突變(missense mutation)之肝細胞癌細胞株

，對特定的Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑抑制劑的抑制作用有較高的敏感度。我們使用SNU398與Huh6(分別於CTNNB1基因的第三外顯子的S37C及G34V有錯義突變)、Huh7及HepG2(在CTNNB1基因第三外顯子處有缺失的片段[interstitial deletion])、及PLC5、Hep3B、HLE及SK-Hep1 (在第三外顯子的位置無基因異常)等肝細胞癌細胞株；並分別處理包括ICG-001、XAV939 (為tankyrase的抑制劑，可藉此達到AXIN-1的穩定，以抑制β-catenin的訊息傳遞活性)、以及LGK974 (為porcupine的抑制劑；porcu

pine可促使Wnt ligands的成熟與分泌)等Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑抑制劑。在XAV939及LGK974的處理下，不同肝細胞癌細胞株生長受到抑制的程度差異並不顯著；然而在ICG-001的處理下，我們發現SNU398的生長抑制作用最為顯著，緊追其後為Huh6。除此之外， ICG-001對於SNU398的細胞聚落形成的抑制力、經ICG-001處理後誘發sub-G1波峰提升的程度，皆高於其他肝細胞癌細胞株。最後，不同的化學治療藥物，包含doxorubicin、cisplatin、及5-fluorouracil對不同肝細胞癌細胞株的抑癌效果，並無發現顯著的差異。 我們的實驗

研究結果顯示抑制Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑的活性可促進sorafenib對於肝細胞癌的治療療效，而具有β-catenin第三外顯子有錯義突變的肝細胞癌細胞株對ICG-001的抑癌效果最為敏感。本論文研究的發現支持持續鎖定Wnt/β-catenin訊息傳遞路徑研發抑制劑(無論是與sorafenib合併使用，或針對特定分子標記族群做單一治療)以治療肝細胞癌。

探討以新一代維他命d類似物-MART-10-來治療胰臟癌和乳癌

為了解決TCF999TR的問題，作者江坤俊 這樣論述：

維他命D本身是沒有活性的，在變成它的活性物1α,25-dihydroxyvitamin D3之前，它需要先到肝臟代謝成25(OH)D3，再到腎臟轉變成1α,25(OH)2D3。1α,25(OH)2D3 會與它的維他命D接受體(VDR)結合，進而影響到基因的表現，至今已知最少有200種基因會受1α,25(OH)2D3的調控，包含發炎，免疫，生殖，心血管系統，神經系統，血管新生，細胞分化及增生，及細胞凋亡等。由於1α,25(OH)2D3對細胞生長的顯著影響，近年來1α,25(OH)2D3已被視為一新的抗癌藥物。仍而，1α,25(OH)2D3的臨床應用卻被它的副作用(高血鈣)所限，為了克服這個限制

，已有許多的1α,25(OH)2D3類似物被合成。在我們的實驗裏，我們應用了新一代的1α,25(OH)2D3類似物MART-10(19-nor-2α-(3-hydroxypropyl)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3) 來治療乳癌細胞(ER+MCF-7 cells)，我們發現MART-10比1α,25(OH)2D3對於ER+MCF-7 cells的生長有500到1000倍的抑制效果。MART-10及1α,25(OH)2D3對ER+MCF-7 cells 細胞生長周期的阻斷(G0/G1)，同時合併有促進p21 and p27的表現，我們也發現MART-10及1α,25(OH

)2D3會藉由改變BAX/Bcl的表現比例而引發cytochrome C的釋放來造成ER+MCF-7 cells的細胞凋亡。我們也應用了MART-10來治療了胰臟癌，MART-10對於胰臟癌細胞生長的抑制作用遠遠的超過了1α,25(OH)2D3，此生長抑制也經由了細胞生長週期的阻斷(G0/G1)，伴隨了p21 and p27的促進及cyclin D3, CDK4, and CDK6的抑制，在動物實驗中，每週2次施打0.3 μg/kg 的MART-10在裸鼠中可有效抑制胰臟癌細胞的生長且不會引起高血鈣。因此，綜合以上的發現，我們認為新一代的1α,25(OH)2D3的類似物MART-10，具有極大

潛力成為新的抗癌藥物，值得更進一步的研究。