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長庚大學 生物醫學研究所 陳景宗所指導 林雅婷的 探討神經胜肽FF第二亞型受體參與疼痛和情緒調節的角色 （2015），提出DRG VTA關鍵因素是什麼，來自於神經胜肽FF、疼痛、憂鬱症、壓力、抑鈣素基因系胜肽、下視丘-腦垂腺-腎上腺軸。
探討神經胜肽FF第二亞型受體參與疼痛和情緒調節的角色
為了解決DRG VTA 的問題，作者林雅婷 這樣論述：
NPFF被認為是鴉片類物質調控胜肽，屬於FMRF-NH2胜肽家族的一員。NPFF透過NPFFR1和NPFFR2參與不同的生理功能，包括鴉片類物質的止痛作用、攝食和心血管調控。透過受體結合競爭實驗，NPFFR2被認為是具備NPFF生理功能的受體。本篇論文的研究主軸是利用本實驗室所建立的NPFFR2大量表現基因轉殖鼠探討NPFFR2的生理角色。實驗分為四個主要部分：鑑定NPFFR2基因轉殖鼠表徵、疼痛的調節、情緒的調節和疼痛與憂鬱情緒的共病症狀。 NPFF與其受體系統透過調節嗎啡的止痛作用產生促進痛覺與抑制痛覺兩種反應，但其分子機制目前尚不明確。在我們的實驗中發現，NPFF與其R2
受體的表現在發炎性疼痛動物模式中的脊髓背角有向上調節的現象。NPFFR2基因轉殖鼠與處理NPFFR2受體致效劑的小鼠皆表現痛覺過敏現象。而利用功能性磁振造影則發現NPFFR2基因轉殖鼠在疼痛刺激以後，大腦疼痛神經迴路的活性較野生型小鼠來的高。NPFFR2基因轉殖鼠與長期注射NPFFR2受體致效劑的小鼠，脊髓背角中的痛覺調控因子CGRP與SP的表現量也顯著增加。此外，利用體外培養背根神經節細胞，則發現當活化NPFFR2受體時會增加CGRP蛋白質表現與釋放量，而使用NPFFR2 siRNA干擾NPFFR2在細胞中的表現後，則能抑制活化受體所刺激的CGRP釋放量。NPFFR2受體刺激CGRP釋放的作
用被驗證不依賴鴉片類受體的作用。本實驗證實NPFFR2受體活化會透過增加CGRP釋放量提高痛覺的神經傳導，最終導致痛覺致敏化現象。 除了痛覺調控以外，我們的實驗亦揭露了NPFF與NPFFR2受體系統參與壓力有關的憂鬱與焦慮行為的調控。在慢性壓力導致憂鬱的小鼠模式中，NPFF的表現量在大腦的下視丘、海馬迴、前腦額葉與杏仁核顯著增加。NPFFR2大量表現的基因轉殖鼠出現憂鬱行為，並同時有下視丘-腦下垂體-腎上腺 (HPA) 軸線過度活化、糖皮質激素受體表現量下降與海馬迴神經新生作用降低的現象。而注射NPFFR2致效劑會使小鼠下視丘PVN神經元表現c-Fos蛋白質的神經細胞增加，並活化HPA
軸線。長期注射NPFFR2致效劑的小鼠則會出現憂鬱與焦慮的行為表徵。有趣的是，當注射NPFFR2 shRNA到小鼠雙側大腦下視丘PVN腦區時，會顯著的抑制慢性壓力動物模式所誘發的憂鬱行為。除此之外，抗憂鬱藥物，包括百憂解與K他命，則能有效的恢復NPFFR2基因轉殖鼠所表現的憂鬱行為。根據以上結果，我們認為NPFFR2受體活化會促使下視丘PVN神經元活化，進一步刺激HPA軸線，導致糖皮質激素長期大量表現在血液循環中，最終則損壞海馬迴功能，促使動物產生憂鬱行為。NPFFR2基因轉殖鼠與注射NPFFR2受體致效劑的小鼠都會表現疼痛過敏與憂鬱的行為。由於痛覺過敏與憂鬱是臨床上常會同時出現的病徵，我們因
此利用NPFFR2基因轉殖鼠來探討這個現象的調控機制。我們先前證實了NPFFR2受體會調控HPA軸線活化，而HPA軸線又被認為是同時造成疼痛與憂鬱的一個重要的因子，因此我們主要會集中探討HPA軸在此所扮演的角色。小鼠長期注射抗憂鬱藥物百憂解，能抑制NPFFR2基因轉殖鼠的痛覺過敏現象。而在PVN注射NPFFR2 shRNA則能顯著的減弱NPFFR2基因轉殖鼠的疼痛反應。這些結果顯示PVN中的NPFFR2可能透過HPA軸線活化，同時調控痛覺與憂鬱行為的產生。 總結我的實驗發現，NPFFR2受體會透過調節脊髓的痛覺調控因子CGRP來影響痛覺傳導。另外，NPFFR2受體會活化HPA軸線導致情緒
疾患產生。而NPFFR2受體可能透過刺激HPA軸線會同時導致憂鬱與疼痛的合併症產生。由於NPFFR2受體很有機會成為治療這些病徵的重要藥物治療目標，未來發展NPFFR2受體抑制劑的工作是刻不容緩的。