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利用基因體和轉錄體分析尿路上皮癌的預後指標

為了解決Colt plus PTT的問題，作者李威明 這樣論述：

中文摘要目的 尿路上皮癌是具有高發病率和高死亡率的異質性疾病。雖然大多數的腫瘤都能被完整切除，然而術後仍然有高比例的病人會因疾病惡化和遠端轉移而死亡。然而有意義的預後預測因子仍相當有限。因此積極研究更有用的分子指標來預測腫瘤的行為並作為未來可行的治療標的時為當務之急。我們分析尿路上皮癌基因體和轉錄體變異以尋找可能具預後及治療意涵之生物標記。材料和方法 第一部分我們利用高解析微陣列比較基因雜交技術分析尿路上皮癌樣本中DNA拷貝數變化，發現與侵襲性癌症相關的第九染色體短臂(9p21.3)上的甲基硫腺苷酸磷酸酶基因(methylthioadenosine phosphorylase,

MTAP)有頻繁的同型合子缺失。進一步以免疫組織染色分析295例膀胱癌(UBUC)和340例上尿路上皮癌(UTUC)的MTAP蛋白質表現狀況，並分析其和臨床病理特徵的相關性以及對於預後之影響。 我們運用MTAP基因重新表達或靜默技術來釐清MTAP在尿路上皮癌所扮演的角色及功能，並評估L-alanosine在MTAP完整型和MTAP缺乏型尿路上皮癌細胞株和異種移植動物中的治療潛力。 第二部分我們從Gene Expression Omnibus中的膀胱癌轉錄體資料庫(GSE31684)進行資料探勘並聚焦於具有金屬內肽酶活性(metalloendopeptidase)的基因，結果發現隨著腫

瘤期別的增加，基質金屬蛋白酶第11型(matrix metalloproteinases-11, MMP-11)呈現最顯著的向上調控。我們用免疫組織化學染色研究295例UBUCs和340例UTUCs中MMP-11蛋白質的表達狀態。並分析MMP-11表達狀態與臨床病理特徵的關聯性，和對於疾病存活率(disease-specific survival)及無轉移存活率(metastasis free survival)之影響。 第三部分聚焦在微型染色體維持家族(minichromosome maintenance, MCM)與尿路上皮癌的相關性，此家族在啟動DNA複製扮演關鍵角色。我們從Gen

e Expression Omnibus中發表的膀胱癌轉錄體資料庫(GSE31684)上進行了數據分析，結果顯示微型染色體維持基因第10型(MCM10)是此家族在尿路上皮癌進展中最顯著向上調控的基因。為了驗證此一結果，我們評估了35個UTUC和30個UBUC樣本中MCM10 mRNA的表現量。並以免疫組織化學染色方法研究295例UBUCs和340例UTUCs中MCM10蛋白質的表現量，進一步分析其與臨床病理特徵的相關性，和對於疾病存活率及無轉移存活率之影響。並以基因靜默技術來評估MCM10的生物學功能。結果 我們在36.6％的膀胱癌和35％的上尿路上皮癌樣本中呈現MTAP蛋白表現缺乏，多

變數分析顯示這一群病人有較差的疾病存活率(UTUC, p = 0.019; UBUC, p < 0.001）和無轉移存活率(UTUC, p = 0.001; UBUC, p < 0.001)。MTAP缺乏與高腫瘤期別、淋巴結轉移、高腫瘤級別、血管和神經周圍浸犯以及高有絲分裂率有顯著相關性。在MTAP缺乏的細胞株中以異位表達技術增加MTAP表現量能顯著減少細胞移形、增殖、及血管新生能力，並降低細胞對L-alanosine的敏感性。相反的，在MTAP完整的細胞株中以基因靜默技術降低MTAP表現量能顯著恢復細胞移形、增殖、及血管新生能力和抑制L-alanosine誘導凋亡的作用。動物實驗顯示，L-a

lanosine 能有效抑制異種移植動物中MTAP缺乏型細胞株的腫瘤生長(p < 0.05)。 MMP-11高表現與高腫瘤期別、淋巴結轉移、高腫瘤級別、血管和神經周圍浸潤以及高有絲分裂率有顯著相關性。在多變數分析模型，以臨床病理特徵進行校正後，MMP-11表達是癌症死亡(UTUC, [hazard ratio, HR]: 3.027, p = 0.005; UBUC, HR: 2.631, p = 0.010)和癌症轉移(UTUC, HR: 2.261, p = 0.018; UBUC, HR: 1.801, p = 0.026)的獨立預測因子。 MCM10 轉錄體的表現量在侵犯

型尿路上皮癌顯著上升(UTUC, p = 0.001; UBUC, p = 0.004)。高MCM10蛋白質表現與高腫瘤期別、淋巴結轉移、高腫瘤級別、血管和神經周圍浸潤以及高有絲分裂率有顯著相關性。在多變數分析，調整臨床病理特徵後，MCM10過度表現可以獨立預測疾病存活率(UTUC, HR= 2.401, p = 0.013; UBUC, HR = 4.323, p = 0.001)，和無轉移存活率(UTUC, HR = 3.294,p < 0.001; UBUC, HR = 1.972, p = 0.015)。在細胞株的實驗發現，靜默MCM10基因顯著抑制J82和TCCSUP細胞中的細胞增殖

現象。結論MTAP缺乏、MMP-11過度表現和MCM10過度表現與侵襲性腫瘤和不良的臨床預後有顯著相關，意謂著這些生物標記未來有潛力成為尿路上皮癌新型的預後指標和治療標的。