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國立交通大學 生物科技學系 林志生所指導 楊忠煒的 利用動物實驗與健保資料庫分析探討腎素-血管收縮素-醛固酮系統與腎臟病及心血管疾病之關聯性 （2017），提出Benz SL 2022關鍵因素是什麼，來自於腎素-血管收縮素-醛固酮系統、血管收縮素受體阻斷劑、第二型血管收縮素轉換酶、糜蛋白酶、腎臟疾病、實驗動物、全民健康保險研究資料庫。
而第二篇論文國立臺東大學 生命科學系碩士班 李俊霖所指導 賴昭如的 紅麴菌代謝物 dimerumic acid、deferricoprogen、monascin 與 ankaflavin 預防酒精性肝損傷之研究 （2014），提出因為有 酒精性肝損傷、紅麴二次代謝物、dimerumic acid、deferricoprogen、monascin、ankaflavin的重點而找出了 Benz SL 2022的解答。
利用動物實驗與健保資料庫分析探討腎素-血管收縮素-醛固酮系統與腎臟病及心血管疾病之關聯性
為了解決Benz SL 2022 的問題，作者楊忠煒 這樣論述：
本論文分成兩個部分，第一部分研究主題為末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)需要長期透析的病人，其使用血管收縮素受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers, ARBs)降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)風險效果的探討；第二部分研究主題為利用第一型馬兜鈴酸(aristolochic acid I, AAI)誘導腎臟病變之動物模式探討腎素-血管收縮素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)中與血管收縮素
(angiotensin, Ang)代謝相關之酵素，尤其是糜蛋白酶(chymase)活性的變化。第一部分研究：MACEs是ESRD需長期血液或腹膜透析病人最常發生的併發症和最主要的死亡原因。許多臨床試驗已經證實ARBs使用於腎功能有異常但還不需要透析的病人上，可以降低發生MACEs的風險，但對於用於長期透析病人的效益與風險並沒有足夠的評估證據。基於以上原因我們設計了這個研究，目的就是要探討是否ARBs用於需長期透析的病人也可以獲得相同的結果。在這個研究中，我們使用全民健康保險資料庫來執行這個全國性配對-世代追蹤，依據資料庫中使用的國際疾病分類第九版中的疾病碼和處置碼來篩選出需長期透析，之前沒有
MACEs，且在開始追蹤前的6個月沒有使用過ARBs的病人。經過篩選，共有1,800位病人被納入此次研究追蹤，其中有1,061位從未使用過ARBs，224位使用1-90天，515位使用超過90天。研究追蹤發現ARBs使用於長期透析病人的確可以顯著的降低了MACEs的發生率，進而也減少了病人需要執行侵入性檢查治療的次數以及其所帶來的術式併發症與健保醫療花費。而其產生效果的時間在不同的共病族群中有所不同：(1) 有高血壓而沒有糖尿病和高血脂的病人，使用超過1,095天以上的ARBs可以顯著降低MACEs；(2) 有高血壓合併糖尿病者，使用超過365天就有效果；(3) 有高血壓合併高血脂者，使用超過
365天就有效果，但效果卻在使用超過1,095天後消失；(4) 有高血壓合併糖尿病和高血脂者，只要使用超過90天就有效，而且這效果是持續的。基於以上發現我們建議年紀超過50歲以上，之前未有發生過MACE的高血壓透析病人，尤其是又合併有糖尿病與高血脂疾病時，可以將ARBs當成透析病人降血壓的第一線用藥。基於以上的研究，我們認為可以設計一個隨機對照的臨床試驗去進一步證實在這個研究中的發現。第二部分研究：在RAAS中，血管收縮素轉換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)為將Ang I轉換成Ang II的主要途徑；然而在許多腎臟疾病中，已有證據指出糜蛋白酶chyma
se會取代ACE將Ang I轉換成Ang II。本研究目的即在於探討chymase在AAI誘導之腎臟病變過程中是否扮演重要的角色。實驗動物方面，我們使用第二型血管收縮素轉換酶(angiotensin converting enzyme II, ACE2)基因剔除(即ACE2-/y)之雄小鼠來進行腎臟病變模型實驗。藉由多次腹腔注射AAI (累積劑量為100 mg/kg/4-weeks)誘發腎臟損傷，再經過2週和4週的病情發展期後，犧牲小鼠收集其尿液、血液和腎臟樣本，進行生化、組織病理及酵素活性檢測。實驗結果顯示，在AAI誘發腎臟損傷後，可發現小鼠的體重下降，血中的尿素氮(blood urea n
itrogen)和肌酸酐(creatinine)上升；在腎臟組織的hematoxylin and eosin (H&E)染色切片中，可發現大量單核球細胞浸潤的炎症反應，而在Masson’s trichrome染色切片中，則發現明顯的腎臟間質纖維化病變。實驗組小鼠腎臟組織的第二型基質金屬蛋白酶MMP-2 (matrix metalloproteinase-2)活性顯著上升，而MMP-9活性則是下降。最重要的，我們發現chymase的活性有顯著上升，但是腎臟ACE的活性卻未因AAI誘發腎臟病變而有顯著變化。由此顯現chymase在AAI誘導的腎臟病變機轉中扮演重要性的角色。藉由此發現，我們下一步可
以朝向尋找可以抑制chymase的物質，做為專門針對減緩腎臟病變的新藥研發。
紅麴菌代謝物 dimerumic acid、deferricoprogen、monascin 與 ankaflavin 預防酒精性肝損傷之研究
為了解決Benz SL 2022 的問題，作者賴昭如 這樣論述：
成肝臟脂質過量堆積與發炎反應，形成肝損傷。紅麴發酵物及其次級代謝物有許多保健功效，其中紅麴米有研究指出具提升肝臟中抗氧化酵素活性及抑制發炎細胞激素活性，可保護肝臟免於受到酒精之影響。紅麴黃色素 monascin (MS) 與 ankaflavin (AK) 除可抗發炎外，還具有降體脂與血脂之效用。另外，紅麴菌 dimerumic acid (DMA) 與 deferricoprogen (DFC) 也被證實有良好之抗氧化作用。但目前尚未釐清紅麴中預防酒精性肝損傷之有效成分。故本研究第一部分為探討紅麴之抗氧化物質 DMA 及 DFC 於同濃度下改善酒精性肝損傷之潛力；第二部分則以有效劑量之紅麴
黃色素 MS 與 AK 探究其改善酒精性肝損傷之能力。兩次試驗皆利用 Lieber-DeCarli 流質酒精飼料餵食 C57BL/6J 小鼠六週，建立酒精性肝損傷之動物實驗模式，試驗期間並同時管餵試驗物質以評估預防酒精性肝損傷之效果及機制。研究結果顯示，DMA、DFC、MS 與 AK 皆能降低肝重/體重之比值，且可顯著降低血清中 aspartate aminotransferase (AST)、alanine aminotransferase (ALT) 及alkaline phosphatase (ALP) 等肝損傷指標，其中 DFC 和 AK 降低效果較明顯。血清之triglyceride
(TG) 與肝臟中total cholesterol (TC)和 TG 均透過四種試驗物而有所降低，又以 MS 和 AK 降低幅度較大，且組織病理切片結果發現 MS 與 AK 於低劑量下就可預防肝臟中脂質堆積。而抗氧化試驗結果也指出，DMA、DFC、MS 及 AK 能有效提升抗氧化酵素活性並降低脂質過氧化程度，以 AK 效果尤佳。以上結果可發現 AK 對於酒精性肝損傷與脂肪肝有較好之預防效果。對預防酒精性肝損傷機制方面，DMA 與 DFC 乃透過抑制 mitogen-activated protein kinases (MAPK) 家族磷酸化，進一步調降下游發炎相關蛋白 tumor necr
osis factor-α (TNF-α) 、interleukins-6 (IL-6)、interleukins-1β (IL-1β)、nuclear factor-kappa B (NF-κB)、inducible NOS (iNOS) 與 cyclooxygenase-2 (COX-2)，並上調 peroxisome proliferator-activated receptor-γ(PPAR-γ)、nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf-2) 及 heme oxygenase-1(HO-1) 之表現量，最終以抑制發炎反應而達到預
防酒精性肝損傷的效果；而 MS與 AK 除可抑制 MAPK 家族磷酸化外，更能直接減少 TNF-α、IL-6 與 IL-1β，進而降低 NF-κB 及其下游 iNOS 與 COX-2 產生，並增加 PPAR-γ、Nrf-2 與 HO-1，達到預防酒精對肝臟造成損傷。在酒精性脂肪肝部分，DMA、DFC、MS 與 AK 藉由提升 adenosine monophosphate-activating protein kinase (AMPK) 與 peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α)，並降低 sterol regulatory e
lement-binding protein-1 (SREBP-1) 與 acetyl-CoA carboxylase (ACC)，而這一連串的調控最終使得 TG 顯著減少，避免酒精性脂肪肝形成。DMA、DFC、MS 與AK 皆能預防酒精性肝病發生，其中又以 AK 具最佳之預防效果。