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研究Cilostazol對於高糖誘發血管平滑肌細胞病變所扮演治療之角色

為了解決吃粥的好處的問題，作者蘇聖強 這樣論述：

中文摘要背景和目的： 現今人們由於飲食西化加上運動與生活習慣漸趨多吃少動而逐漸造成肥胖與相關慢性併發症之發生率與盛行率都不斷地攀升。除了在傳統認知上已開發國家或是社經地位發達的人民容易罹患肥胖等相關之慢性併發症外，近年來亦發現開發中國家與其他經濟起飛的地區罹患肥胖及相關慢性病的比率亦逐漸增高中，尤其在世界衛生組織2016年的報告中即指出全球超過18歲的人口中不論男女約有39%罹患體重過重的問題，這代表肥胖與其相關之慢性併發症的問題已經是全世界都必須正視與面對的健康議題。而在眾多慢性病中尤以糖尿病對人體健康的危害最為嚴重，除了造成小血管併發症諸如眼睛視網膜病變、腎臟病變與神經病變外，亦會

誘發大血管併發症如冠狀動脈疾病、腦血管疾病以及周邊動脈阻塞性病變等，不僅造成個人健康上嚴重威脅，更對社會與國家醫療經濟與健康保險上造成不小的負擔。糖尿病的議題亦對於我國國民不論是健康或是醫療負擔上均造成持續性的危害，且有日漸嚴重之趨勢。依據中華民國糖尿病學會2018年臨床照護指引中指出自2005年至2015年，台灣糖尿病人口數增加了74%，同時在2017與2018年衛生福利部關於國人10大死因的統計中，糖尿病均穩坐第五名的地位；這些證據均一再地顯示糖尿病對於我國國民健康上的危害且需要投入相當心力來預防與治療。而糖尿病之所以值得重視的原因在於其所誘發的血管併發症；如糖尿病小血管併發症中的眼病變、

腎病變與神經病變會造成患者生活品質大幅下降外，對於糖尿病引發之大血管併發症而言，不論是心血管疾病、腦血管病變或是周邊動脈阻塞性疾病皆會造成健康上危害甚至會增加死亡的風險，是故對於糖尿病尤其是動脈粥樣硬化合併阻塞性疾病群的研究、預防與治療更是值得重視。最近的研究亦顯示糖尿病造成的血管病變與傳統上動脈硬化病變的病生理進程不盡相同，而且糖尿病誘發之血管病變牽涉相關分子的失調是更為複雜且造成之嚴重度更為顯著，並且在部分的研究中已發現在糖尿病誘發之血管病變除了造成血管內皮的傷害之外更透過糖化終產物 (AGE, Advanced Glycation End-product)與其對應之受體 (RAGE, R

eceptor for Advanced Glycation End-product)來調控血管平滑肌細胞使其產生病變更惡化了整個血管粥樣硬化病變之過程。糖尿病不僅在周邊的血管阻塞性疾病已知會造成加速糖尿病足、增加後續非創傷性截肢的機會外，亦在身體中樞器官所屬之血管誘發產生病變而造成生命威脅之急性冠心症或是腦中風等；同時相關的研究亦指出一旦患者出現糖尿病動脈疾病時，併發其他大血管的風險亦比其他患者高出許多。因此，針對高糖誘發之動脈疾病的相關病生理機轉之研究以及研發相關臨床治療藥物就日顯重要。目前現今醫療上所使用的cilostazol此藥物已被核准用於治療周邊動脈疾病合併間歇性跛行的症狀，然而其

所牽涉之分子生物機轉相當複雜且眾說紛紜，但是由於其治療效果顯著且其藥理機轉可以透過抑制phosphodiesterase 3 (PDE3)而增加細胞內cAMP濃度而改善血管內皮功能外，亦有相關研究指出cilostazol可抑制血小板凝集作用而減緩血管阻塞性病變之效果，於是關於cilostazol對於糖尿病誘發血管病變之作用與調控的研究漸漸引起重視。在Liu等學者於2016年發表的臨床研究中意外發現到cilostazol對於糖尿病病人周邊血管阻塞性病變評估常用指標ABI (Ankle-Brachial Index)之改善作用會與其血中可溶性糖化終產物受體 (sRAGE, soluble Rece

ptor for Advanced Glycation End-product)濃度有關，而且血中sRAGE的濃度在cilostazol治療後會有增加的變化。而sRAGE在文獻中則早就被證實可以做為RAGE負向調控之作用，意即cilostazol的治療可以減少RAGE在人體中之危害作用，而且與改善血管品質與減緩糖尿病血管病變有關，這臨床上的發現強化了cilostazol可能透過RAGE來調控糖尿病血管病變之證據。然而迄今大部分研究主要是針對cilostazol在血管病變中所涉及之血管內皮之病生理調控與變化，但對於糖尿病血管病變中併發之血管平滑肌的病變相關的研究則仍嫌不足；此外，依組織學觀點而言

在正常情況下無論是大中小型動脈其所內涵之血管平滑肌均有特定富有彈性與外型之生理恆定型態。一旦產生血管病變時則會發現血管平滑肌會出現異常型態轉移 (phenotype switch)，最終合併血小板異常堆積與多重分子交互作用而導致血管病變，這些都突顯了血管平滑肌在糖尿病血管病變的病生理過程扮演一定的角色。然而，cilostazol對於血管平滑肌在高糖的狀態下所誘發之病生理變化是否具有調控與相關作用迄今仍無相關研究來解釋與說明。於是，本論文的研究目標便是要探索cilostazol在高糖誘發之血管病變中所影響的層面以及其對於在血管調適與粥樣硬化病變過程中血管平滑肌細胞之調控的機轉與作用做深入的研究與

剖析。方法： 首先由動物模式中先證實高糖情況之下動脈血管中糖化終產物受體 (RAGE)的表現是否有增加的趨勢後，再進一步去觀察RAGE是否在高糖刺激下主要表現在血管內皮與血管平滑肌中。之後藉由cilostazol治療來驗證其是否扮演相關調控與治療之作用，並後續使用相關細胞實驗來驗證所涉及之分子生物機轉與相關胞內訊息傳遞作用機制，最後綜整結果來解釋cilostazol是否真能在高糖刺激誘發之血管病變中對於血管平滑肌產生作用效果與調控。於是先進行BALB/c雄小鼠的動物實驗來研究在高糖情況下該小鼠主動脈組織中RAGE的表現程度是否受到影響。將BALB/c雄小鼠給予高脂肪不限飲食量3周後，將其

分成2大組，分別為給予streptozotocin的注射來形成了糖尿病疾病模式實驗組而另外則是接受PBS注射來做為相對健康的對照組。之後針對罹患糖尿病BALB/c雄小鼠再做次分組為接受cilostazol的治療組與接受安慰劑的對照組共計2個月後，最後給予人道犧牲並取得雄小鼠主動脈的組織進行後續研究。接者將動物實驗觀察到的初步結果後續使用細胞培養實驗來做進一步的驗證，而在本研究中先使用了人類小血管內皮細胞-1株 (HMEC-1, Human Microvascular Endothelial Cell 1)以及人類臍靜脈內皮細胞株 (HUVEC, Human Umbilical Vein End

othelial Cell)來驗證其在高糖刺激之下其中AGE與RAGE相關之變化，並使用cilostazol來做治療並觀察內皮細胞中RAGE的變化與其所涉及之下游訊息傳遞分子之作用；接者再針對血管平滑肌進行實驗並使用A7r5老鼠主動脈平滑肌細胞株，同樣地於實驗過程中加入高糖的刺激來觀察細胞內相關訊息傳遞分子運轉的變化。之後再加入cilostazol此藥做介入性治療後觀察是否高糖狀況下的血管平滑肌細胞的會產生相對應的變化與是否發生相關發炎分子的調控作用並做後續深入的探討與剖析。結果： 首先在雄小鼠的實驗中，觀察到罹患糖尿病的雄小鼠其主動脈內層中RAGE表現量明顯增加而且主要集中在內皮與平滑

肌中；一旦接受cilostazol治療的實驗組BALB/c雄小鼠，其主動脈內層中糖化終產物受體 (RAGE)的表現量則會出現明顯降低之變化，與對照組的差異呈現統計上明顯的意義。接著在內皮細胞的實驗中發現於不同的糖份刺激下，其內RAGE的表現程度則無趨勢上之變化，甚至在高糖刺激下再加上AGE時，RAGE的表現反而會被抑制；此外對於後續細胞間黏附分子-1 (ICAM-1, Inter-Cellular Adhesion Molecule 1)和血管細胞黏附分子-1 (VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule 1)的表現在內皮細胞中於不同糖份刺激之下並無發現特定

趨勢之改變；此外在給予cilostazol治療後，於不同糖份刺激下的內皮細胞中並未見相對應之變化，亦無產生預期之治療效果。然而之後針對在血管平滑肌細胞株A7r5的細胞實驗中明顯觀察到高糖刺激下，A7r5細胞呈現增生並伴隨著明顯發炎分子的增加、相關訊息傳遞路徑的活化以及ICAM-1和VCAM-1的表現量增加。同時在cilostazol的治療之下可觀察到不僅活性氧化物 (ROS, Reactive Oxygen Species)的合成量減少，更發現cilostazol可藉由多重路徑來達到抑制發炎反應過度產生來維持血管生理的恆定。結論： 本研究的結論是cilostazol對於高糖誘發之血管病變

確實在治療上扮演重要的角色，而且分別在細胞實驗與動物實驗上得到驗證。此外其治療之好處與效果所涉及之相關細胞分子生物機轉與訊息傳遞不僅只侷限在降低氧化壓力作用，更對於高糖誘發之糖化終產物受體所相關之一連串的作用扮演著重要調控作用。然而同時觀察到在不同糖份刺激下的RAGE在血管內皮的變化似乎無顯著的劑量依存效應 (dose dependent effect)，而且其後續涉及發炎與血管病變之分子於cilostazol治療前後並無特定改善之變化，而且變異程度大。不過在使用A7r5此血管平滑肌細胞株的研究上則明顯發現了cilostazol作用之模式且經數次實驗均得到再現性之結論與驗證，也許暗示著cilo

stazol對於高糖刺激下血管病變的改善與血管平滑肌的關係較為密切也較特異專屬性。同時亦發現了cilostazol在調控血管平滑肌細胞生理的整個過程中可透過與RAGE交互作用來改善高糖誘發之血管病變並成功串連RAGE以往相關之個別下游訊息傳遞分子，建立起cilostazol專屬之調控路徑；這些發現也更突顯了在糖尿病血管病變中cilostazol於血管平滑肌中扮演調控的獨特重要性。